DOI: 10.26820/recimundo/7.(4).oct.2023.85-93
URL: https://recimundo.com/index.php/es/article/view/2124
EDITORIAL: Saberes del Conocimiento
REVISTA: RECIMUNDO
ISSN: 2588-073X
TIPO DE INVESTIGACIÓN: Artículo de investigación
CÓDIGO UNESCO: 32 Ciencias Médicas
PAGINAS: 85-93
Genética y epigenética del trastorno del espectro autista
Genetics and epigenetics of autism spectrum disorder
Genética e epigenética da perturbação do espetro do autismo
María Virginia Lema Lino
1
; Rita Paulina Lema Lino
2
; Francisco Xavier Salazar Monar
3
;
Paola Karina Bonilla Sánchez
4
RECIBIDO: 11/05/2023 ACEPTADO: 11/07/2023 PUBLICADO: 28/10/2023
1. Magíster en Seguridad y Salud Ocupacional; Médica; Investigadora Independiente; Guayaquil, Ecuador;
https://orcid.org/0000-0001-9235-2860
2. Médica; Investigadora Independiente; Guayaquil, Ecuador; lema.rita.ll@gmail.com; https://orcid.
org/0009-0004-9349-8676
3. Magíster en Seguridad y Salud Ocupacional; Médico; Investigador Independiente; Guayaquil, Ecuador;
fco.salazar21@hotmail.com; https://orcid.org/0009-0003-2836-7517
4. Médico; Investigadora Independiente; Guayaquil, Ecuador; paolabonilla2596@gmail.com; https://or-
cid.org/0009-0002-5840-545X
CORRESPONDENCIA
María Virginia Lema Lino
director@recimundo.com
Guayaquil, Ecuador
© RECIMUNDO; Editorial Saberes del Conocimiento, 2023
RESUMEN
Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo heterogéneo de trastornos del neurodesarrollo caracterizados por
problemas en la interacción social y la comunicación, así como por la presencia de conductas repetitivas y estereotipadas.
Esta patología ha identificado mecanismos epigeneticos de acuerdo a la ocurrencia de dichos trastornos en pacientes
con desordenes donde se han comprobado mutaciones epigenéticas o en otros en que se han implicado factores regula-
dores epigenéticos. Aunque las causas del TEA en gran medida se desconocen, los estudios han demostrado que tanto
los factores genéticos como los ambientales desempeñan un papel importante en la etiología de estos trastornos. Los
estudios de hibridación genómica comparativa y de secuenciación del exoma/genoma completo identificaron un número
de copias común y raro o variantes de un solo nucleótido en genes que codifican proteínas involucradas en el desarrollo
del cerebro, que desempeñan un papel importante en la formación y función de neuronas y sinapsis. La etiología genética
se reconoce en aproximadamente 25 a 35% de los pacientes con TEA. En este artículo, se revisa el estado actual del
conocimiento sobre la etiología genética del TEA y también se propone un algoritmo de diagnóstico para los pacientes.
Palabras clave: Trastornos del espectro autista, Variantes del número de copias, Variantes de un solo nucleótido, He-
redabilidad, Sinapsis, Epigenética.
ABSTRACT
Autism spectrum disorders (ASD) are a heterogeneous group of neurodevelopmental disorders characterized by problems
in social interaction and communication, as well as the presence of repetitive and stereotyped behaviors. This pathology
has identified epigenetic mechanisms according to the occurrence of said disorders in patients with disorders where epi-
genetic mutations have been proven or in others in which epigenetic regulatory factors have been implicated. Although
the causes of ASD are largely unknown, studies have shown that both genetic and environmental factors play an important
role in the etiology of these disorders. Comparative genomic hybridization and whole exome/genome sequencing stud-
ies identified common and rare copy number or single nucleotide variants in genes encoding proteins involved in brain
development, which play an important role in brain formation and function. of neurons and synapses. Genetic etiology is
recognized in approximately 25 to 35% of ASD patients. In this article, we review the current state of knowledge on the
genetic etiology of ASD and also propose a diagnostic algorithm for patients.
Keywords: Autism spectrum disorders, Copy number variants, Single nucleotide variants, Heritability Synapse, Epigenetic.
RESUMO
As perturbações do espetro do autismo (PEA) são um grupo heterogéneo de perturbações do neurodesenvolvimento
caracterizadas por problemas na interação social e na comunicação, bem como pela presença de comportamentos re-
petitivos e estereotipados. Esta patologia identificou mecanismos epigenéticos de acordo com a ocorrência das referidas
perturbações em pacientes com perturbações em que foram comprovadas mutações epigenéticas ou noutros em que
foram implicados factores reguladores epigenéticos. Embora as causas das PEA sejam em grande parte desconhecidas,
os estudos demonstraram que tanto os factores genéticos como os ambientais desempenham um papel importante na
etiologia destas perturbações. Os estudos de hibridação genómica comparativa e de sequenciação do exoma/genoma
completo identificaram variantes comuns e raras do número de cópias ou de nucleótido único em genes que codificam
proteínas envolvidas no desenvolvimento do cérebro, as quais desempenham um papel importante na formação e função
dos neurónios e sinapses. A etiologia genética é reconhecida em cerca de 25 a 35% dos doentes com PEA. Neste artigo,
revemos o estado atual dos conhecimentos sobre a etiologia genética das PEA e propomos também um algoritmo de
diagnóstico para os doentes.
Palavras-chave: Perturbações do espetro do autismo, Variantes do número de cópias, Variantes de nucleótido único,
Hereditariedade Sinapse, Epigenética.
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Introducción
Los trastornos del espectro autista (TEA)
son uno de los grupos más prevalentes de
trastornos del neurodesarrollo que afecta
alrededor del 1 al 2% de la población con
una proporción promedio entre hombres y
mujeres de 4 a 5:1. El TEA se caracteriza
por interacciones sociales y déficits de co-
municación, comportamiento repetitivo y
estereotipado. Además, “aproximadamente
el 31% de los pacientes con TEA también
presentan discapacidad intelectual (DI), y
entre el 20% y el 37% padecen epilepsia”
(Lai, Lombardo, & Baron-Cohen, 2014).
Las anomalías epilépticas del elec-
troencefalograma (EEG) se pueden en-
contrar generalmente en niños autistas,
incluso sin incidencia de convulsiones.
Los niños con TEA suelen presentar
otras afecciones psiquiátricas y médi-
cas, incluidos trastornos de ansiedad,
depresión, trastorno por déficit de aten-
ción con hiperactividad (TDAH), tras-
tornos del sueño y problemas gastroin-
testinales (Celis & Ochoa, 2022) .
El trastorno esencial del espectro autista se
diagnostica en aproximadamente el 75% de
los pacientes con TEA. “La prevalencia de
este tipo de TEA se encuentra en aproxima-
damente el 35% de los hermanos y alrede-
dor del 20% de los casos tienen anteceden-
tes familiares positivos de TEA” (Geschwind
& State, 2015). Mientras que el TEA sindró-
mico ocurre en aproximadamente el 25%
de los pacientes. En estos individuos, los
rasgos autistas coexisten con rasgos dis-
mórficos o anomalías congénitas. Además,
“el riesgo de recurrencia entre hermanos es
menor (4%-6%) que en los TEA esenciales,
y los antecedentes familiares son menos
frecuentes (9%)” (Duffney LJ & Jiang, 2018)
Aunque se demostró que los TEA tienen
una compleja etiología multifactorial, los es-
tudios de gemelos demostraron una fuerte
contribución genética. “La tasa de concor-
dancia de los trastornos autistas en geme-
los monocigotos son del 70 al 90%, mien-
GENÉTICA Y EPIGENÉTICA DEL TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA
tras que en los gemelos dicigóticos es de
hasta el 30% y del 3 al 19% en hermanos
en general” (Ronald & Hoekstra, 2014). Una
concordancia dos veces mayor entre her-
manos completos que entre medios herma-
nos proporcionó evidencia de que los fac-
tores genéticos juegan un papel importante
en el desarrollo del TEA.
Aunque los antecedentes del TEA sólo se
comprenden parcialmente, la gran cantidad
de síntomas observados en los pacientes
con trastornos autistas sugiere que los TEA
tienen múltiples factores etiológicos, tanto
genéticos como ambientales. Además, “la
interacción gen-ambiente puede conducir
a anomalías epigenéticas y provocar alte-
raciones en la anatomía del cerebro y la co-
nectividad características del TEA” (Schae-
vitz & Berger-Sweeney, 2012).
Metodología
Esta investigación está dirigida al estudio
del tema “Genética y epigenética del tras-
torno del espectro autista“. Para realizarlo
se usó una metodología descriptiva, con un
enfoque documental, es decir, revisar fuen-
tes disponibles en la red, cuyo contenido
sea actual, publicados en revistas de cien-
cia, disponibles en Google Académico, lo
más ajustadas al propósito del escrito, con
contenido oportuno y relevante desde el
punto de vista científico para dar respues-
ta a lo tratado en el presente artículo y que
sirvan de inspiración para realizar otros pro-
yectos. Las mismas pueden ser estudiadas
al final, en la bibliografía.
Resultados
Anomalías cromosómicas
Actualmente, “se estima que las técnicas
clásicas de cariotipo pueden revelar aberra-
ciones cromosómicas en aproximadamente
entre el 2 y el 5% de los individuos con TEA”
(Liu & Takumi, 2014). Grandes anomalías
cariotípicas desequilibradas se encuentran
con mayor frecuencia en casos de TEA con
características dismórficas asociadas.
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Se han informado alteraciones cromosómi-
cas estructurales para cada cromosoma e
incluyen eliminaciones, duplicaciones, in-
versiones, translocaciones y cromosomas
marcadores. La mayoría de las aberracio-
nes estructurales son raras y su papel cau-
sal en el TEA no está claro, pero pocas de
ellas son recurrentes. “La anomalía cromo-
sómica más frecuente detectada en 1-3%
de los niños con TEA es la duplicación ma-
terna de 15q11q13, con tamaño variable”
(Girirajan & Rosenfeld, 2012).
Muchos genes de esta región cromosómi-
ca tienen funciones esenciales en el cere-
bro, como “GABRA5 y GABRB3 (receptores
GABA), UBE3A y HERC2 (componentes del
complejo proteasómico) y SNRPN (ribonu-
cleoproteína péptido N), así como CYFIP1 (el
FMRP que interactúa)” (Puffenberger, Jinks,
& Wang, 2012). Otras anomalías cromosómi-
cas identificadas en pacientes con TEA inclu-
yen aneuploidías: 21 (síndrome de Down), X
(síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter,
síndrome XXX) e Y (síndrome XYY).
Copiar variaciones de números
La hibridación genómica comparativa de
matrices (matriz CGH) permite detectar mi-
crodeleciones y micro duplicaciones cro-
mosómicas que son demasiado pequeñas
para ser identificadas mediante cariotipo.
“Los estudios de investigación han demos-
trado que las CNV (variantes del número de
copias) clínicamente relevantes invisibles
en el análisis de cariotipo se detectan en el
7-14% de los pacientes con TEA idiopático”
(Geschwind & State, 2015).
Las CNV raras se identifican con mayor
frecuencia en personas con TEA esporádi-
co que en casos autistas con un hermano
afectado. La (Schizophrenia Working Group
of the Psychiatric Genomics Consortium,
(2014) realizó uno de los primeros estudios
que demostró la asociación de las CNV de
novo con el TEA. “Identificaron tales CNV en
el 10% de los pacientes de familias simples
y en el 3% de los individuos de familias múl-
tiples, y sólo en el 1% de los controles”. Esto
sugiere que las CNV raras de novo pueden
ser factores de riesgo importantes para el
TEA, especialmente en pacientes con tras-
torno esporádico.
Las variantes del número de copias se
pueden dividir en CNV recurrentes y no re-
currentes que se correlacionan con la pre-
sencia de elementos específicos de la es-
tructura del genoma que predisponen a su
aparición. Las CNV recurrentes comparten
un tamaño y puntos de interrupción comu-
nes y son causadas por recombinación ho-
móloga no alélica (NAHR) entre repeticio-
nes de baja copia (LCR).
Los LCR son bloques de ADN de 10 kb a
varios cientos de kilobases de tamaño y tie-
nen entre un 95% y un 97% de identidad de
secuencia. Este alto grado de similitud de
secuencia predispone a NAHR y produce
eliminaciones y/o duplicaciones. Mientras
que las CNV no recurrentes generalmente
surgen por unión de extremos no homólogos
(NHEJ), bloqueo de horquilla y cambio de
plantilla (FoSTeS) y replicación inducida por
rotura mediada por microhomología (MM-
BIR). NHEJ es el mecanismo utilizado para
reparar la rotura del ADN de doble cadena
(DSB), pero deja una denominada cicatriz
molecular (microhomología o inserción) en
las nuevas uniones. FoSTeS i MMBIR son
mecanismos basados en replicación.
La mayoría de las CNV detectadas en
personas con TEA son esporádicas y
no recurrentes, lo que demuestra la he-
terogeneidad genética de estos trastor-
nos. Las CNV recurrentes más comunes
asociadas al TEA son las microdelecio-
nes y microduplicaciones de aproxima-
damente 600 kb en la región 16p11.2
que se identifican en aproximadamen-
te el 1% de las personas con TEA. La
característica fenotípica común en pa-
cientes con deleción 16p11.2 es la ma-
crocefalia, mientras que en pacientes
con duplicaciónción tiene microcefalia
(Fernandez, Roberts, & Chung, 2010).
LEMA LINO, M. V., LEMA LINO, R. P., SALAZAR MONAR, F. X., & BONILLA SÁNCHEZ, P. K.
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RECIMUNDO VOL. 7 N°4 (2023)
Penetrancia incompleta y variable de ex-
presión
Algunas CNV asociadas a TEA se here-
dan de un progenitor no afectado o se en-
cuentran en poblaciones de control que
demuestran una penetrancia diferente de
estas CNV. Además, las mismas CNV se
detectan tanto en casos de TEA como “en
pacientes con otros trastornos neurocogniti-
vos, incluidos retraso mental/DD, epilepsia,
esquizofrenia, trastorno bipolar y TDAH, lo
que sugiere que el fenotipo final depende
de la aparición de genes raros adicionales
(o no genéticos)” (Girirajan, Eichler, & EE.,
Phenotypic variability and genetic suscepti-
bility to genomic disorders, 2010).
Existen algunas explicaciones para la varia-
bilidad fenotípica en los trastornos genómi-
cos. En primer lugar, el tamaño de las CNV
puede ser diferente, por lo que implican va-
rios genes y provocan diferentes fenotipos.
Además, puede ser una mutación recesiva
o un polimorfismo funcional dentro de la re-
gión CNV lo que influye en la variabilidad fe-
notípica. Una variante de un solo nucleótido
también puede estar muy próxima a la CNV,
modificando así el patrón de expresión de
los genes en la región CNV.
Otra causa de penetrancia incompleta de
las CNV es el modelo de dos golpes. Se es-
tima que el 10% de los pacientes también
portan otra CNV o mutación puntual. Las
segundas variantes en un individuo podrían
cambiar la dosis de varios genes y dar lugar
a diferencias en la gravedad y variabilidad
de las características clínicas. “Es posible
que un golpe sea suficiente para causar al-
gunas características clínicas, pero un se-
gundo golpe sea responsable de un fenoti-
po más grave con discapacidad intelectual”
(Girirajan & Rosenfeld, 2012).
Síndromes monogénicos asociados con
TEA
Aproximadamente entre el 5% y el 10% de
los pacientes con TEA tienen síndromes o
trastornos monogénicos concurrentes. Los
genes mutados suelen ser reguladores de la
expresión de un gran grupo de otros genes.
El síndrome relacionado con el TEA
más común es el síndrome del X frágil
(FXS), diagnosticado en aproximada-
mente entre el 1,5% y el 3% de las per-
sonas con TEA. El FXS es causado por
mutaciones en el gen FMR1 que regula
alrededor de 6000 ARNm en el cerebro
y desempeña un papel esencial en la
plasticidad sináptica (Ascano, Mukher-
jee, & Bandaru, 2012).
Otro síndrome frecuente relacionado con el
TEA es “el complejo de esclerosis tubero-
sa (CET), que ocurre en aproximadamen-
te el 1% de los pacientes diagnosticados
con TEA” (Ascano, Mukherjee, & Bandaru,
2012). Dos genes causantes, TSC1 y TSC2,
son inhibidores en la diana de los mamífe-
ros de la vía de señalización de la rapami-
cina (mTOR) que participa en la traducción
local en el sistema nervioso central.
Las mutaciones en el gen MECP2 son
responsables del síndrome de Rett que
se encuentra en un 1% adicional de las
pacientes femeninas con TEA. La pro-
teína MeCP2 (proteína de unión a metil
CpG 2) es un factor de transcripción que
regula la expresión de muchos genes en
las neuronas (Liu & Takumi, 2014).
Estudios de asociación de todo el genoma
Los estudios de ligamiento examinan la se-
gregación de regiones cromosómicas con
el fenotipo entre genealogías multi afec-
tadas. “La investigación de variantes he-
reditarias dentro de familias con TEA está
respaldada por la alta recurrencia entre
hermanos” (Sandin S. , Lichtenstein, Ku-
ja-Halkola, & R., 2014). Sin embargo, el
estudio de vinculación tiene poca potencia
para trastornos con etiología compleja y va-
riantes hereditarias de significado incierto.
“Un estudio de vinculación anterior identi-
ficó señales de vinculación en casi todos
los cromosomas, pero la región cromosómi-
ca más replicada fue 7q35” Schizophrenia
GENÉTICA Y EPIGENÉTICA DEL TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA
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RECIMUNDO VOL. 7 N°4 (2023)
Working Group of the Psychiatric Genomics
Consortium, (2014).
Los genomas de las personas se diferencian
entre sí en variantes genéticas llamadas po-
limorfismos de un solo nucleótido (SNP). A
pesar de que la mayoría de estas variantes
son comunes y ocurren al menos en el 1%
de la población, algunos de estos SNP pue-
den aumentar el riesgo de desarrollar enfer-
medades complejas y poligénicas (Voinea-
gu, 2012). Además, cuanto más compleja
es la enfermedad, mayor es la probabilidad
de que muchos genes estén asociados y
muchos polimorfismos diferentes afecten
a su heterogeneidad; por lo tanto, se debe
probar el tamaño de cohorte mayor.
Genes asociados con el TEA
Las mutaciones y las CNV implican que ge-
nes codifican proteínas que desempeñan un
papel importante en la remodelación de la
cromatina (CHD8, BAF155), así como molé-
culas de adhesión de células sinápticas (fa-
milias Neurexin y Neuroligin, CNTN4), neu-
rotransmisores y proteínas de andamiaje en
sinapsis (SHANK2 y SHANK3) y proteínas
de canales iónicos (CACNA1A, CACNA1H,
SCN1A, SCN2A).
Las proteínas también están implicadas
en las vías de señalización y redes neu-
ronales ligadas a la vía de transcripción
y traducción de genes sinápticos (FMR1,
TSC1, TSC2, PTEN, NF1, CYF1P1), vía
de ubiquitinación (UBE3A, PARK2,
TRIM33), síntesis y degradación de
proteínas, y participa en el desarrollo,
formación y función de sinapsis y neu-
ronas (Hormozdiari & Kichaev, 2015)
Además, los resultados de los estudios in-
dican que un desequilibrio en las entradas
sinápticas de excitación e inhibición podría
explicar los déficits en las funciones sociales
y cognitivas presentes en los pacientes con
TEA. La remodelación de la cromatina regu-
la la expresión genética y puede influir en la
formación y diferenciación de las neuronas.
La tecnología de secuenciación de próxima
generación permite un análisis preciso de
todo el exoma o genoma del paciente y de-
tecta cambios de nucleótidos únicos en un
solo experimento. Hasta ahora, los estudios
genéticos “identificaron más de 1000 genes
que contribuyen al riesgo de TEA. Se han
identificado mutaciones exónicas de novo
en los genes expresados en el cerebro en
aproximadamente entre el 5 y el 14% de los
individuos con TEA idiopático” (Geschwind
& State, 2015). La mutabilidad depende de
la secuencia y la cromatina. Las característi-
cas y también las regiones flanqueadas por
duplicaciones segmentarias pueden con-
ducir un aumento en mutaciones recurren-
tes mediadas por recombinación homóloga
no alélica (Michaelson, Y, & Gujral, 2012).
Epigenética
Los mecanismos epigenéticos modulan la
conformación de la cromatina y regulan la
expresión de muchos genes sin alteracio-
nes en la secuencia de ADN. Varios estu-
dios demostraron el papel de la desregu-
lación epigenética en la etiología del TEA.
Se informaron mutaciones en genes que
codifican proteínas implicadas en el meca-
nismo epigenético en pacientes con TEA o
DI. Los autores Duffney LJ & Jiang, (2018)
informaron “una mutación de novo en el gen
HIST1H1E que codifica la proteína conecto-
ra de histonas H1 en un niño de 10 años con
autismo y discapacidad intelectual”.
Además, los autores Atladóttir & Henriksen,
(2012) sugirió que “los mecanismos epi-
genéticos pueden activar las respuestas
inmunes durante el embarazo y también
aumentar la susceptibilidad al TEA”. Los
resultados de este gran estudio poblacio-
nal implicaron que la infección materna por
influenza se relacionó con una prevalencia
dos veces mayor de tener un hijo con TEA,
un período prolongado de fiebre durante el
embarazo se asoció con una prevalencia
tres veces mayor de autismo en los niños, y
el uso de diversos antibióticos es un riesgo
factores para el TEA.
LEMA LINO, M. V., LEMA LINO, R. P., SALAZAR MONAR, F. X., & BONILLA SÁNCHEZ, P. K.