RESUMEN
La nefritis lúpica (LN) es una causa significativa de morbilidad y mortalidad en pacientes con
lupus eritematoso sistémico. El reconocimiento y diagnóstico
de LN retardada pueden ser una causa común de enfermedad renal crónica entre los pacientes. La biopsia renal es el estándar de oro para el diagnóstico
de LN; sin embargo, este servicio no está disponible en muchos centros y
el
uso de análisis de orina, el examen microscópico
de la orina y otras pruebas serológicas
pueden ser útiles en la identificación de pacientes con LN proliferativa. Los tipos proliferativos de LN (clase III, de clase IV y clase V mixta) comprenden la mayor proporción de pacientes con
esta condición. Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora
deben ser supervisados de cerca para los efectos secundarios y toxicidades relacionadas con las drogas. Los pacientes de LN con enfermedad renal en etapa terminal (clase VI)
necesitan estar preparados para la
terapia
de reemplazo renal (diálisis y el trasplante
renal). En todos los pacientes, el tratamiento debe incluir terapias adyuvantes tales como renina angiotensina aldosterona bloqueo
del
sistema, la protección ósea (con suplementos de calcio y vitamina D), el control de la presión arterial y
la cloroquina - todos
los cuales ayudan a retardar la
progresión de la enfermedad
renal.
Palabras
Claves: Enfermedad renal; Nefritis
lúpica; Diagnóstico;
Tratamiento.
ABSTRACT
Lupus nephritis (LN) is a significant cause of morbidity and mortality in patients with systemic lupus erythematosus. The recognition and diagnosis of delayed LN can be a common cause of
chronic kidney disease among patients. Renal biopsy is the gold standard for the diagnosis of LN; However, this service is not available
in many centers and the use of urine analysis,
microscopic examination of urine and other serological tests may be useful in the identification
of patients with proliferative LN. The proliferative types of LN (class III, class IV and mixed class V) comprise
the highest proportion of patients with this condition.
Patients receiving
immunosuppressive therapy should be closely monitored for side effects and drug-related toxicities. LN patients with end-stage renal disease (class VI) need to be prepared for renal
replacement therapy (dialysis and renal transplantation). In all patients, treatment should include adjuvant therapies such as renin angiotensin aldosterone system blockage, bone protection (with
calcium and vitamin D supplements),
blood pressure control
and chloroquine - all of which help delay progression of kidney disease.
Key
Words:
Kidney disease; Lupus nephritis; Diagnosis; Treatment.
Introducción.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno autoinmune multisistémica
crónica con una dilección pre
para las mujeres jóvenes. La
enfermedad renal en el LES (También conocida como lupus nefritis (LN)) es una manifestación común de LES y
constituye un
importante factor pronóstico de estos pacientes. Hasta el 50%
de los pacientes con LES tienen
anomalías de la función renal o en
la
orina
(proteinuria, hematuria o cilindros celulares) temprano en el curso de la
enfermedad, mientras que
aproximadamente
el
80% puede más tarde desarrollar alteraciones evidentes de la función renal (Cameron, 1999). De acuerdo con los criterios de
2012 Systemic Lupus International que colaboran con clasificaciones
Clínicas (SLICC) para el diagnóstico de LES, la enfermedad renal está presente cuando un paciente con LES se presenta con proteinuria persistente (> 0,5 g
/ 24
h) o de glóbulos rojos celular yesos. LN
es
un determinante importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES. Un estudio realizado en Sudáfrica ha demostrado que más de la mitad de los 226
pacientes con LES de una clínica de
lupus habían muerto o se ha perdido en el seguimiento a los 55 meses, y LN fue el único
factor significativo asociado con la
mortalidad en el análisis multivariado, con una tasa
de supervivencia a 5 años
del
60% (Wadee, Tikly, & Hopley, 2007)
En pacientes con lupus
eritematoso sistémico (LES), la nefritis lúpica es una
complicación común y grave que a menudo requiere una
terapia inmunosupresora agresiva. Los
resultados de los ensayos controlados aleatorios
documentan que la
mayoría de los
pacientes con
nefritis lúpica
grave logran una
remisión completa
o parcial después de 6 meses de
terapia de inducción con
regímenes basados en micofenolato mofetilo o ciclofosfamida.
Sin embargo,
los brotes renales todavía pueden ocurrir durante la terapia de mantenimiento y
contribuyen a la morbilidad en pacientes con LES (Mosca, 2002). La incidencia informada de brotes renales en grandes cohortes de ensayo clínico de pacientes con nefritis lúpica varía sustancialmente, tanto como consecuencia de diferentes definiciones de brotes y debido a la inclusión de poblaciones heterogéneas de pacientes tratados con diferentes regímenes y seguimiento. El uso prolongado de la terapia de mantenimiento y la monitorización cuidadosa han ayudado a disminuir la incidencia y la gravedad de los brotes renales en pacientes con LES durante los últimos años. Si la medición de nuevos biomarcadores de lesión renal reducirá aún más la incidencia y la gravedad de brotes renales en pacientes con nefritis lúpica aún no se ha demostrado; sin embargo, la amplia aceptación de definiciones nuevas y precisas, como las de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), podría ayudar en el estudio de los brotes renales en el futuro. Dichas definiciones también podrían facilitar el desarrollo de tratamientos más efectivos y menos tóxicos para los brotes renales que los que se usan actualmente. En esta revisión, discutimos las definiciones de los brotes renales y describimos los avances en el diagnóstico y el tratamiento de los brotes renales.
Metodología.
Para el desarrollo de este proceso investigativo, se plantea como metodología la encaminada
hacia
una orientación científica
particular que se encuentra determinada por
la necesidad de indagar en forma precisa y coherente una situación, en tal sentido (Davila,
2015) define la metodología “como aquellos pasos previos que son seleccionados
por el investigador
para lograr resultados
favorables que le ayuden a
plantear nuevas
ideas”.(p.66)
Lo citado por el autor, lleva a entender que el desarrollo de la acción investigativa
busca simplemente coordinar
acciones enmarcadas en una
revisión bibliográfica con el fin de complementar ideas previas relacionadas al diagnóstico y tratamiento de la nefritis
lúpica
a través de una revisión de literatura, para
así
finalmente elaborar un cuerpo
de consideraciones generales
que ayuden a ampliar el interés propuesto.
Tipo de Investigación
Dentro de toda práctica investigativa, se precisan acciones de carácter metodológico mediante las cuales, se logra conocer y proyectar los eventos posibles
que la determinan, así
como las características que
hacen del acto científico un proceso interactivo ajustado a una realidad posible de
ser interpretada. En este sentido, se puede
decir, que
la presente investigación
corresponde al tipo documental, definido
por Castro (2016), “se
ocupa del estudio de problemas
planteados a nivel teórico, la información requerida para abordarlos se encuentra básicamente en
materiales impresos, audiovisuales y /o
electrónicos”.
(p.41).
En consideración a esta definición, la orientación metodológica permitió la oportunidad de cumplir con una serie de actividades inherentes a la revisión y lectura de diversos documentos
donde se encontraron ideas explicitas relacionadas con los tópicos encargados de
identificar a cada característica insertada en el estudio. Por lo tanto, se realizaron
continuas interpretaciones
con
el claro
propósito de revisar aquellas apreciaciones o investigaciones propuestas por
diferentes investigadores relacionadas con el tema
de interés, para luego dar
la respectiva argumentación a los planteamientos, en
función a las necesidades encontradas en
la indagación.
Fuentes Documentales
El análisis correspondiente
a las características que
predomina en el tema seleccionado, llevan a incluir diferentes fuentes documentales encargadas de darle el respectivo apoyo y en ese sentido cumplir con la valoración de
los hechos a fin de generar nuevos criterios que
sirven de referencia a otros
procesos investigativos. Para (CASTRO, 2016) las fuentes documentales
incorporadas en la investigación documental o bibliográfica, “representa
la suma de materiales
sistemáticos que son revisados
en forma rigurosa y profunda para llegar a un análisis del fenómeno”.(p.41). Por lo tanto, se procedió a cumplir con la realización de una lectura previa determinada para encontrar aquellos aspectos estrechamente vinculados con el tema, con el fin de
explicar mediante
un desarrollo
las respectivas apreciaciones generales de importancia.
Técnicas para la Recolección de la Información
La
conducción de la investigación para ser realizada en función a las particularidades que determinan a
los estudios documentales, tiene como fin el desarrollo de
un conjunto de acciones encargadas de llevar a la selección de técnicas estrechamente vinculadas con las características
del
estudio. En tal sentido, (Bolívar,
2015), refiere, que es “una técnica particular para aportar
ayuda a los procedimientos de selección de las
ideas
primarias y secundarias”.
(p. 71).
Por
ello, se procedió a la utilización del subrayado, resúmenes, fichaje, como parte básica
para la revisión y selección de los documentos
que presentan el contenido teórico. Es decir, que
mediante la aplicación de
estas técnicas se
pudo llegar
a recoger
informaciones en cuanto a
la revisión bibliográfica de
los diversos elementos encargados de
orientar el proceso de investigación. Tal como lo expresa, (Bolívar,
2015) “las técnicas documentales proporcionan las herramientas esenciales y determinantes para responder a los objetivos formulados y llegar a resultados efectivos” (p. 58). Es decir, para responder con eficiencia
a las necesidades
investigativas, se introdujeron como técnica de recolección el método inductivo, que hizo posible llevar a cabo una valoración de
los hechos de forma particular para llegar a
la explicación desde una visión general.
Asimismo, se emplearon las técnicas de
análisis de
información para
la realización de
la investigación que fue
ejecutada bajo la
dinámica de aplicar diversos elementos encargados de determinar el camino a recorrer por el estudio, según, (Bolívar, 2015) las técnicas de procesamiento de datos en los estudios documentales “son las encargadas de
ofrecer al
investigador la visión o pasos que debe cumplir durante
su ejercicio, cada una de ellas debe estar en correspondencia con el nivel a emplear” (p. 123). Esto indica, que para llevar a cabo el
procesamiento de los datos obtenidos una vez aplicado las técnicas seleccionadas, tales como:
fichas de resumen, textual, registros descriptivos
entre otros, los mismos se deben ajustar al nivel
que ha sido seleccionado.
Resultados.
Clasificación
La clasificación de los LN se basa en características histológicas, utilizando la Sociedad
Internacional de Nefrología (ISN) y los criterios Renal Pathology Society (RPS) desarrollada en 2003 (Tabla 1) (Wadee, Tikly, &
Hopley, Causes and predictors of death in South Africans with
systemic lupus erythematosus, 2007). Aunque la clasificación es principalmente glomerulocentrica, incluye características de la enfermedad tubulointersticial, de la
que dispone de cronicidad puede ser determinada. La relación entre la clase histológica de LN y el curso clínico de la enfermedad es bien reconocido. Los pacientes con clase II y clase V (LN
membranosa pura) enfermedad que por lo general tiene una lenta disminución de la función renal durante largos períodos de observación. En contraste, los pacientes con clase III y clase IV (o aquellos con clase V mezclado)
la enfermedad en su mayoría tiene un curso más agresivo de
la enfermedad. Diversos estudios han demostrado que
las formas proliferativas de LN (es decir, de clase V mixto de clase III, y de clase IV) se producen con más frecuencia que las otras morfologías histológicas.
Diagnóstico
Uno de los principales retos en relación con el LES es su detección precoz y
el diagnóstico. Muchos médicos asumen que el LES es una enfermedad poco frecuente
por lo tanto, rara vez se considera como un diagnóstico diferencial, excepto cuando los pacientes presentan
características clásicas, tales como eritema malar y dolor
en las articulaciones inflamadas de las manos
y los pies. Por lo tanto, muchos pacientes tienden a permanecer enfermo durante períodos prolongados antes de que se haga el diagnóstico.
En algunos casos, daño crónico a órganos como
los riñones se habría producido.
Papel de
los análisis de orina y la microscopia de orina
LN es poco
probable que se presente
solo,
a
menudo
se
manifiesta con
otras
características
extrarrenales, tales
como
dolor en las articulaciones, erupción malar,
úlceras
orales y fotosensibilidad. Los pacientes con
LN es probable
que presente con
el síndrome nefrítico (oliguria, proteinuria mínima, hematuria, hipertensión y azotemia) o con características
del
síndrome nefrótico (anasarca, proteinuria pesada e
hipoalbuminemia). Análisis de
orina (varilla de nivel y el examen microscópico) presenta la mejor oportunidad para la identificación temprana de LN como es probable que muestran la presencia de sangre y proteína en la orina una
tira
reactiva y
microscopía de orina permite la identificación de diversos desechos urinarios (glóbulos rojos, granular, hialina). LN
debe
sospecharse
fuertemente
en
cualquier paciente con LES con altos títulos de ADN de doble cadena (dsDNA) y una varilla de nivel positivo para
sangre. Las características de
análisis de orina se
han
demostrado que se correlaciona con la
presencia
de LN clase proliferativa, por lo tanto, cada
paciente con LES debe
tener un análisis de
orina realizado en
cada visita a la
clínica (Okpechi, Swanepoel, & Tiffin,
2012)
Tabla 1. Abreviada Sociedad Internacional
de Nefrología / Renal
Pathology sociedad de clasificación de la nefritis
lúpica (2003)
Fuente: (Weening,
D’Agati,
& Schwartz, 2004)
El papel de la biopsia renal
El diagnóstico definitivo de LN requiere
una
biopsia renal. La histología renal también
permite clasificación de LN y
ayuda en el pronóstico. Todas las pautas recomiendan una biopsia renal cuando hay una sospecha de afectación renal, como parámetros clínicos y de laboratorio, aunque útil, no puede predecir con precisión la clase histológica. La indicación para una
biopsia renal en pacientes con LES incluye disminución persistente de la función renal, proteinuria (≥1.0
g / 24 h) o proteinuria (≥0.5 g
/ 24
h) si está asociado con hematuria (5 glóbulos rojos (glóbulos
rojos) / campo de alta potencia) y sedimento urinario activo (moldes granulares, moldes de
glóbulos blancos (WBC), moldes de
RBC). Se recomienda
examinar la biopsia por microscopía
óptica, inmunofluorescencia (o inmunohistoquímica) y
donde
sea posible por microscopía
electrónica (Wilhelmus, Bajema, & Bertsias, 2016). La cuantificación de índices y descripción de actividad y cronicidad de las lesiones vasculares e intersticiales también
son recomendado. Se
indica una biopsia renal repetida si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad o
enfermedad refractaria al tratamiento, evidencia
de recaída (para mostrar transformación o progresión en clase histológica o cambio de actividad y núcleos
de cronicidad).
Tratamiento
El tratamiento de LN es dictada por la clase de la enfermedad y
el
grado de índices de
actividad y cronicidad. Todos los pacientes deben recibir terapias adyuvantes como se indica y si se tolera. No debe haber
una evaluación de riesgo-beneficio al decidir si utilizar la inmunosupresión en pacientes con un aumento de los índices de cronicidad (es decir glomerular
esclerosis con fibrosis tubulointersticial) Debido al aumento de riesgo de efectos secundarios de tratamiento. El enfoque para el tratamiento a menudo implica dos fases para los pacientes con LN
proliferativa (clase III, clase IV y V
clase mixta).
La terapia de inducción
La terapia de inducción no se utiliza para pacientes con LN Clase I, II, V (clase V puro
con
proteinuria en rango sub-nefrótico) y VI. El enfoque a la inducción implica el uso de 3
pulsos consecutivos de metilprednisolona
por vía intravenosa (500 - 750 mg al día) junto con
otro inmunosupresor: ciclofosfamida (CYC) (terapia de pulso intravenosa oral o mensual al día) o micofenolato de mofetilo (MMF). El paciente debe continuar en la prednisona oral (1 mg
/ kg / día) después de
completar el tratamiento de pulso con metilprednisolona. CYC es a
menudo el fármaco de elección para muchos clínicos debido a la fácil accesibilidad y
costo; sin embargo, el uso de MMF es cada vez mayor. Varios estudios han evaluado la eficacia y seguridad de CYC con MMF o placebo durante la terapia de
inducción en pacientes con LN (Chan, 2015). La
duración recomendada
de la terapia de inducción es de 6 meses; durante este tiempo, la dosis de corticosteroides
orales
debe
ser destetado.
La terapia de mantenimiento
El
tratamiento se administra durante la fase de inducción de la terapia y
se des intensifica en la fase
de mantenimiento. El objetivo de
esta última fase es la de mantener la respuesta
(remisión) adquirida
durante la fase de inducción y
por lo tanto para retardar la progresión de la
enfermedad renal crónica. Los agentes inmunosupresores comúnmente
usados incluyen MMF, azatioprina (AZA), y corticosteroides. Calcineurina bitors INHI pueden utilizarse en circunstancias especiales, como en los casos de intolerancia
a MMF o AZA o en pacientes con persistente proteinuria
pesada. Actualmente no existe consenso sobre la duración de la terapia de
mantenimiento. No obstante, la decisión de retirar la inmunosupresión de mantenimiento debe
guiarse por la respuesta clínica completa sostenida durante un período de al menos 2 años. La retirada
debe
hacerse de
forma
gradual. En resultados debilitantes o complicaciones potencialmente mortales de la inmunosupresión, la terapia debe ser
retirada.
Terapias
complementarias
Las terapias complementarias suelen iniciarse durante
la
fase
de
inducción
del tratamiento y,
aunque
algunos
necesitan ser
descontinuado
después
de
completar este
tratamiento, otros tendrán que ser continuado durante la fase de mantenimiento. terapias
adyuvantes comúnmente recomendados en LN
incluyen:
· Renina angiotensina aldosterona (RAAS) de inhibición para proteinuria y el tratamiento
de la presión arterial
(objetivo <130/80
mmHg).
· Protección ósea con
suplementos de calcio y vitamina D.
· La cloroquina para todos los pacientes (menos que estén contraindicados, por ejemplo,
alteración de la visión).
· El tratamiento
de la hiperlipidemia con (lipoproteína de objetivo
de baja densidad
<2.6 mmol / L) estatinas.
· Acido
acetilsalicílico en dosis bajas en pacientes
con síndrome antifosfolípido.
· Anticoagulante para ser considerado en pacientes con síndrome
nefrótico y albúmina <20
g /
L.
· Evitar la
vacunación con virus vivos o atenuados durante
la supresión inmune.
· Tuberculosis profilaxis con isoniazida (para aquellos en regiones altamente endémicas
TB).
Tratamiento de LN refractario
Menos del 50% de los pacientes son capaces de lograr una remisión completa durante los
6 meses de terapia
de inducción.
Se puede tomar hasta 2 años para alcanzar
la remisión en muchos
pacientes. El cambio a un agente alternativo se recomienda para pacientes que no mejoran dentro de 3 - 4 meses, o que no lograron una respuesta parcial después de 6 - 12 meses,
o una respuesta completa después
de
2 años de tratamiento. Las opciones de tratamiento incluyen el cambio de MMF a CYC o desde CYC a
MMF; rituximab puede administrarse como
complemento tratamiento o monoterapia. Otras opciones incluyen el uso de inhibidores de la calcineurina, inmunoglobulina intravenosa y el intercambio de plasma para los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Tratamiento de la Clase VI LN
La inmunosupresión para
pacientes clase VI debe
ser
dictada por manifestaciones
extrarrenales de LES. Estos pacientes deben estar preparados para la terapia de reemplazo renal (hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante). Tratamiento y prevención de factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, control de
la presión sanguínea, las estatinas para la dislipidemia) deben continuarse.
Vigilancia
de toxicidad de los medicamentos
y actividad de la enfermedad
Se recomienda
que el peso corporal, la presión sanguínea, la creatinina
sérica, análisis de
orina (por proteinuria y sedimento urinario), C3 / C4, anti-dsDNA, albúmina de suero y
el recuento de sangre completa puede realizar en cada visita clínica. Los pacientes con nefritis activa deben ser vistos mensualmente o con mayor frecuencia, mientras que aquellos que
no tienen la enfermedad activa debe
ser visto dos veces al año o cada tres meses. Esto asegura el
seguimiento de actividad de la enfermedad. enfoques útiles a
la detección de
toxicidad de
los medicamentos / efectos secundarios
se resumen en
la Tabla 2.
Las opciones de tratamiento
para pacientes embarazadas LN
LN pacientes embarazadas a menudo presentan
un
reto para el
clínico,
ya que
el embarazo puede ser un disparador para una mayor actividad de
la enfermedad. Por
lo tanto, algunas directrices recomiendan que el embarazo no debe ser planificado hasta la remisión se ha
alcanzado y mantenido durante al menos 6 meses. Las pacientes embarazadas con LN tienen un
mayor riesgo de preeclampsia, parto prematuro y la pérdida fetal. Por consiguiente, deben ser manejados
por un equipo multidisciplinario.
Tabla 2. Los efectos adversos de los fármacos y el enfoque de vigilancia en pacientes con nefritis lúpica
|
Medicación
|
Efecto adverso
|
enfoque de monitoreo
|
|
Los
glucocorticoi des
|
intolerancia a la glucosa / diabetes mellitus, osteoporosis, hipertensión,
|
medición de glucosa
en sangre, la densidad mineral ósea
|
|
|
gastritis,
cataratas, necrosis
avascular del fémur, la apariencia cushingoide
|
evaluación, monitorización de la
presión sanguínea,
el seguimiento de peso
|
|
ciclofosfamid
a
|
La
leucopenia, trastornos menstruales,
insuficiencia gonadal,
|
hemograma completo,
análisis de
orina
|
|
cistitis hemorrágica
|
|
micofenolato
|
Leucopenia, hipercolesterolemia
|
hemograma completo,
el colesterol
sérico, gastrointestinales
|
|
micofenolato
/
|
|
disturbios y evaluación de la
neurotoxicidad
|
|
ácido
micofenólico
|
|
azatioprina
|
Leucopenia, hepatotoxicidad, pancreatitis
|
Conteo sanguíneo
completo, pruebas
de función hepática, ajuste de dosis
|
|
para uso
concomitante
de alopurinol
|
|
Chloroquine
|
Retinopatía
|
Examen anual de oftalmología
|
Conclusiones.
Los brotes renales en
pacientes con
nefritis
lúpica están asociados con la supervivencia
renal alterada. Es necesaria una estrecha vigilancia
de los cambios en el sedimento urinario, los aumentos en la proteinuria y
los cambios en los marcadores serológicos, como los anticuerpos
contra el dsDNA, para permitir el reconocimiento temprano y el tratamiento oportuno de los
brotes renales (en particular los brotes de
proteínas urinarias). Dicha monitorización es
especialmente importante en el período posterior a la inducción inicial de la remisión y durante
la disminución o retirada de la terapia inmunosupresora. Los datos sobre
los regímenes de
tratamiento óptimos son actualmente limitados y
estudios multicéntricos prospectivos que
comparan ciclofosfamida intravenosa con micofenolato mofetilo oral y
evaluar rituximab y
otros agentes biológicos
son necesarios.
Para prevenir los brotes renales, la terapia de mantenimiento con dosis adecuadas debe
administrarse
durante un período prolongado de tiempo. La
duración óptima de la
terapia de mantenimiento aún no se ha determinado, pero para la mayoría de los pacientes con nefritis
lúpica grave, es probable que sea necesaria una terapia
de mantenimiento durante al menos 3-4 años. Para reducir el riesgo de posibles efectos adversos del tratamiento inmunosupresor a largo plazo, proponemos que las dosis utilizadas para la terapia de mantenimiento se reduzcan
lentamente después de este período de
tiempo en pacientes que
han
alcanzado la remisión completa.
También son necesarios
más estudios para determinar
la combinación óptima de
marcadores para monitorear la actividad de la enfermedad y diagnosticar brotes renales sin
depender de
biopsias
secuenciales. Monitoreo cuidadoso
de
los
pacientes
en remisión, experiencia de los médicos y una buena relación paciente-médico para reducir la falta de
adherencia a La terapia es un requisito previo para obtener una supervivencia y función renal óptimas en pacientes con nefritis lúpica. Se espera que, con un tratamiento más temprano y efectivo de pacientes con brotes renales, la morbilidad y mortalidad asociadas con la nefritis lúpica se reduzcan aún más.
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