RESUMEN
El lupus eritematoso sistémico de inicio infantil (LES)
es
una enfermedad autoinmune multisistémica grave. La afectación renal ocurre en la mayoría de los pacientes con LES y a menudo
es fatal. La
biopsia renal es una
investigación importante en el tratamiento de la nefritis lúpica. El tratamiento del lupus renal consiste en una fase de inducción y una fase de
mantenimiento. El tratamiento de la nefritis lúpica
infantil con esteroides se asocia con un mal
resultado y un exceso de efectos secundarios. La adición
de ciclofosfamida al programa de tratamiento ha mejorado el control de la enfermedad. En vista del fracaso del tratamiento con
estos medicamentos y una tendencia a la falta de adherencia, se están probando muchos agentes más nuevos como los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales en pacientes con LES. Todavía faltan ensayos de estos nuevos agentes en la población pediátrica, lo que dificulta el consenso en el protocolo de manejo de la nefritis lúpica pediátrica. Este trabajo investigativo se centra en describir los aspectos generales de LN y
sus particularidades al afectar niños y adolescentes,
enfocándose en la etiopatogenia de
la enfermedad, manifestaciones clínicas, alteraciones
del tejido renal, y opciones
de tratamiento.
Palabras Claves: Nefritis Lúpica; Pediatría; Autoinmunidad;
Anticuerpos; Antinucleares.
ABSTRACT
Childhood onset systemic lupus erythematosus
(SLE) is a serious multisystem autoimmune
disease. Renal involvement occurs in most patients with SLE and is often fatal. Renal biopsy is an important investigation in the treatment of lupus nephritis. The treatment
of renal lupus
consists of an induction phase and a maintenance phase. Treatment of childhood lupus nephritis
with steroids is associated with a poor outcome
and an excess of side effects. The update of
cyclophosphamide to the treatment program has improved disease control.
In view of the failure
of treatment with these medications and a tendency to lack of adherence, they are testing many
newer agents such as immunomodulators and monoclonal antibodies in patients with SLE.
There
is still a lack of trials of these new agents in the pediatric population, which makes consensus on
the pediatric lupus nephritis management
protocol difficult. This research work focuses on describing
the general aspects of LN and its particularities in affecting children and adolescents, focusing on the pathogenesis of the disease, clinical manifestations, renal tissue alterations and treatment options.
Key
Words:
Lupus Nephritis; Pediatrics; Autoimmunity; Antibodies; Antinuclear.
Introducción.
El
lupus eritematoso sistémico (LES) es un condición inflamatoria crónica
que afecta numerosos órganos como la piel, articulaciones, pulmones, corazón, riñones y el sistema nervios. Su etiología es multifactorial e incluye factores genéticos y
ambientales. El mecanismos fisiopatológico involucrado incluyen disminución de
la inmunidad
tolerancia, producción de anticuerpos, deposición de complejos inmunes en el objetivo tejidos y activación del complemento.
(Mohan & Putterman, 2015)
Esta
patología de
inicio en la
infancia es una enfermedad autoinmune rara pero grave con
afectación multisistémica. La enfermedad renal ocurre en 50% a 75% de todos los pacientes con
LES
y es una causa importante de aumento de la morbilidad
y mortalidad. Originalmente, la nefritis se trató con esteroides
con un mal resultado
que mejoró notablemente con la introducción de ciclofosfamida, pero a
costa del aumento de
los efectos secundarios que
resultó en una
búsqueda adicional de un régimen menos tóxico pero igualmente efectivo. Aquí discutimos
algunos
medicamentos
más
nuevos que incluyen
inmunomoduladores
y anticuerpos
monoclonales además de azatioprina y
micofenolato mofetilo, sin embargo, la mayor parte de la
evidencia sobre estos medicamentos se limita a la literatura para adultos y los datos pediátricos se
extrapolan de estos ensayos.
El LES
tiene una incidencia es 0.3 / 100000-0.9 / 100000 niños por año con
una prevalencia de 3.3 / 100000-8.8 / 100000 niños. Se informa una mayor frecuencia de LES en asiáticos, afroamericanos, hispanos y nativos americanos. La edad media de inicio de LES es
entre 11 y 12 años (poco frecuente por debajo de los 5 años), y el 80% de los pacientes son mujeres. El LES en niños sigue un curso de enfermedad más grave que el SLE en adultos, con
una mayor morbilidad y menores
tasas de supervivencia.
(Baqi N, 2015)
El
compromiso de los riñones por nefritis lúpica (LN) es uno
de los casos clínicos
más graves con manifestaciones
observadas en individuos con lupus
eritematoso sistémico
(LES).
Aunado a eso la LN es más frecuente y grave en pacientes pediátricos y se ha asociado con
mayores tasas de morbilidad
y mortalidad. Esta revisión tiene como objetivo describir lo general
y características particulares de LN en niños y adolescentes y arrojar luz sobre el etiopatogenia
de la enfermedad,
manifestaciones clínicas, histopatología y tratamiento.
Métodos y materiales.
Para el desarrollo de este proceso investigativo, se plantea como metodología la
encaminada hacia
una orientación científica
particular que se encuentra determinada por la necesidad de indagar en forma precisa y coherente una situación, en tal sentido (Davila, 2015) define
la metodología “como aquellos pasos previos que
son seleccionados por el investigador
para lograr resultados favorables
que le ayuden a plantear
nuevas ideas”.(p.66)
Lo citado por el autor, lleva a entender que el desarrollo de la acción investigativa
busca simplemente coordinar acciones enmarcadas en una
revisión bibliográfica con el fin de complementar ideas previas relacionadas Nefritis por lupus en pediatría, a través de una revisión de literatura, para así finalmente elaborar
un cuerpo de consideraciones generales que ayuden a
ampliar el interés propuesto.
Tipo de Investigación
Dentro de toda
práctica investigativa, se precisan acciones de carácter metodológico
mediante las cuales, se logra conocer y proyectar los eventos posibles
que la determinan, así
como las características que
hacen del acto científico un proceso interactivo ajustado a una realidad posible de
ser interpretada. En este
sentido, se puede
decir, que la presente investigación corresponde
al
tipo documental, definido
por Castro (2016),
“se ocupa del estudio de
problemas planteados a nivel teórico, la información requerida para
abordarlos se encuentra básicamente en materiales impresos,
audiovisuales y /o electrónicos”.
(p.41).
En consideración a esta definición, la orientación metodológica permitió la oportunidad de cumplir con una serie de actividades inherentes a la revisión y lectura de diversos documentos
donde se encontraron ideas explicitas relacionadas con los tópicos encargados de
identificar a cada característica insertada en el estudio. Por lo tanto, se realizaron
continuas interpretaciones
con
el claro
propósito de revisar aquellas apreciaciones o investigaciones propuestas por
diferentes investigadores relacionadas con el tema
de interés, para luego dar
la respectiva argumentación a los planteamientos, en
función a las necesidades encontradas en
la indagación.
Fuentes Documentales
El análisis correspondiente
a las características que
predomina en el tema
seleccionado, llevan a incluir diferentes fuentes documentales encargadas de darle el respectivo apoyo y
en
ese sentido cumplir con la valoración de
los hechos a fin de generar nuevos criterios que sirven de
referencia a otros procesos investigativos. Para (CASTRO, 2016) las fuentes documentales
incorporadas en la investigación documental o bibliográfica, “representa
la suma de materiales
sistemáticos que son revisados
en forma
rigurosa y profunda
para llegar
a
un
análisis del fenómeno”.(p.41). Por lo tanto, se procedió a cumplir con la realización de una lectura previa
determinada para encontrar aquellos aspectos estrechamente vinculados con el tema, con el fin de explicar mediante un desarrollo
las respectivas apreciaciones generales de importancia.
Técnicas
para la Recolección de la Información
La conducción de la investigación para
ser
realizada en función a las particularidades que
determinan a
los estudios documentales, tiene
como fin el desarrollo de un conjunto de
acciones encargadas de llevar a la selección de técnicas estrechamente vinculadas con las características del estudio. En tal sentido, (Bolívar,
2015), refiere, que es “una técnica particular para aportar
ayuda a los procedimientos de selección de las
ideas
primarias y secundarias”.
(p. 71).
Por ello, se procedió a la
utilización del subrayado, resúmenes, fichaje, como parte básica para la revisión y selección de los documentos que presentan el contenido teórico. Es decir, que
mediante la aplicación de
estas técnicas se
pudo llegar
a recoger
informaciones en cuanto a
la revisión bibliográfica de
los diversos elementos encargados de
orientar el proceso de investigación. Tal como lo expresa, (Bolívar,
2015) “las técnicas documentales proporcionan las herramientas esenciales y determinantes para responder a los objetivos
formulados y llegar a resultados efectivos” (p. 58). Es decir, para responder con eficiencia a las
necesidades investigativas, se introdujeron como técnica de recolección el método inductivo, que hizo posible llevar a
cabo una valoración de
los hechos de forma particular para llegar a
la explicación desde una
visión general.
Asimismo, se emplearon las técnicas de análisis de información para la realización de la
investigación que fue ejecutada
bajo la dinámica de aplicar diversos elementos encargados de determinar el camino a recorrer por el estudio, según, (Bolívar, 2015) las técnicas de procesamiento de datos en los estudios documentales “son las encargadas de
ofrecer al
investigador la visión o pasos que debe cumplir durante
su ejercicio, cada una de ellas debe estar en correspondencia con el nivel a emplear” (p. 123). Esto indica, que para llevar a cabo el
procesamiento de los datos obtenidos una vez aplicado las técnicas seleccionadas, tales como:
fichas de resumen, textual, registros descriptivos entre otros, los mismos se deben ajustar al nivel que ha sido seleccionado.
Resultados.
Diagnóstico de LES
Cuatro de
los 11 criterios del Colegio Americano de
Reumatología (CAR) tienen una sensibilidad y
especificidad superiores al 95% para el diagnóstico
de LES. Estos criterios son los siguientes: erupción malar, erupción discoide, erupción de
fotosensibilidad, ulceración oral o nasofaríngea, artritis no erosiva, serositis, trastorno
renal, trastorno
neurológico, trastorno
hematológico, trastorno inmunológico y anticuerpo antinuclear. Aunque todavía no se usa
ampliamente, se
han
introducido los nuevos criterios de
clínicas internacionales colaboradoras de lupus
sistémico (SLICC) según sus siglas en inglés para la clasificación de LES. De
acuerdo con la regla
SLICC para la clasificación de LES, el paciente
debe
cumplir al menos con 4 criterios,
incluido al menos un criterio clínico y
un criterio inmunológico O el paciente debe tener nefritis
lúpica
comprobada por biopsia en presencia
de anticuerpos
antinucleares o anti-doble de ADN trenzado.
(Petri, Orbai, & Alarcón,
2012)
Afectación renal
La enfermedad
renal ocurre en
50%
a
75% de
todos
los
pacientes
con LES,
principalmente dentro de los primeros 2 años después del diagnóstico. La nefritis lúpica (LN) es
más común en hombres y en poblaciones no blancas (Goldman & Kimberly, 2012). Las manifestaciones
iniciales de la enfermedad renal varían desde proteinuria mínima y hematuria
microscópica hasta proteinuria
de rango nefrótico, yesos urinarios, hipertensión
severa, edema
periférico e insuficiencia renal o insuficiencia renal aguda. Él LES afecta más comúnmente al glomérulo (es decir, la nefritis lúpica),
pero también puede afectar
el
intersticio renal. También puede presentarse con
características de
microangiopatía trombótica
que incluye
tanto el
síndrome urémico hemolítico atípico como
la
púrpura trombocitopénica trombótica.
Según
los criterios de CAR, la LN
se define como: proteinuria
persistente, es decir, 0,5 g
por día (se puede sustituir una proporción de proteína / creatinina en orina puntual
de 0,5) o mayor que 3+ con una tira reactiva; y
/ o
moldes celulares que incluyen glóbulos rojos (RBC), granulares, tubulares o mixtos). (Dooley, Aranow, & Ginzler, 2004).
Un criterio
adicional, quizás óptimo, es una
muestra de biopsia renal que demuestre
glomerulonefritis mediada por complejos inmunes compatible con
LN. Como la
gravedad de
la nefritis puede
no correlacionarse con la gravedad de los signos y síntomas clínicos, se debe realizar una biopsia
renal
ante cualquier
sospecha de glomerulonefritis, incluida la proteinuria leve persistente.
Tomando en consideración
lo anteriormente expuesto los indicadores para biopsia renal en los
pacientes pediátricos con LES
son los siguientes:
o Aumento de la creatinina sérica sin causas
alternativas
convincentes, como
sepsis,
hipovolemia o medicamentos.
o Proteinuria confirmada de 1.0 g por 24 h (se aceptan muestras de
orina de 24 h o
proporciones de proteína puntual / creatinina).
o Combinaciones de lo siguiente, suponiendo que
los hallazgos se
confirmen en al menos 2 pruebas realizadas en un corto período de tiempo y
en
ausencia de causas alternativas: (1) Proteinuria: 0.5 g por 24 h más hematuria, definida como 5 glóbulos rojos por hpf; y (2)
Proteinuria: 0.5 g
por 24 h más moldes celulares.
La biopsia renal se debe informar según la clasificación de la Sociedad Internacional de
Nefrología / Patología Renal (Tabla 1). Las modificaciones recientes de la actividad y el índice
de cronicidad no solo ayudan en
el tratamiento agudo,
sino que también ayudan en
el pronóstico.
Tabla
Nº1. Sociedad internacional de nefrología /
sociedad de patología renal clasificación de la nefritis lúpica
|
Clase
|
Nombre
|
Microscopía de
luz
|
Inmunofluorescencia
|
|
I
|
LN mesangial mínimo
|
Normal
|
Depósitos inmunes
mesangiales
|
|
II
|
LN proliferativo mesangial
|
Hipercelularidad
mesangial
o expansión de la matriz
|
Depósitos inmunes
mesangiales
|
|
III
|
Focal LN
A
Lesiones activas
A / C lesiones activas y crónicas
C lesiones crónicas
|
Glomerulonefritis
segmentaria
o global (<50%
de los glomérulos)
|
Depósitos inmunes
subendoteliales
difusos
|
|
IV
|
Difusa LN
A lesiones activas
A / C lesiones activas y crónicas
C
lesiones crónicas
|
Glomerulonefritis
segmentaria
o global LN (> 50% glomérulos)
|
Depósitos inmunes
subendoteliales
difusos
|
|
V
|
Membrana LN
|
|
Depósitos inmunes
|
|
|
|
|
|
subepiteliales
globales o
segmentarios
|
|
|
VI
|
Esclerosante avanzado LN
|
LN (> 90% de
glomérulos esclerosados a nivel mundial
sin actividad residual)
|
|
La clase V puede ocurrir en combinación con la clase III o IV, en cuyo caso ambos serán diagnosticados.
Tratamiento
Originalmente, la nefritis LES fue tratada con esteroides con un mal resultado que mejoró notablemente
con
la introducción de ciclofosfamida. El primer
ensayo controlado que
informa la eficacia
a corto plazo de la
ciclofosfamida
para
la nefritis lúpica en adultos se publicó en 1971
(Steinberg, Kaltreider, Staples, Goetzl, Talal, &
Decker, 1971). Inicialmente, esta combinación
fue defendida por un período prolongado, pero desafortunadamente se encontró que el mejor resultado estaba asociado con efectos secundarios a largo plazo, lo que
resultó en una
búsqueda adicional de un régimen menos tóxico pero igualmente efectivo. La mayoría de los estudios se
han realizado
en
adultos y, en gran medida, las recomendaciones actuales se
toman prestadas de estudios en
adultos.
La estrategia terapéutica actual para
la
nefritis LES distingue dos fases distintas de tratamiento. La
primera fase es la terapia de INDUCCIÓN que tiene
como objetivo
controlar la actividad de
la enfermedad al inducir la remisión del brote de
la enfermedad (que
puede
ser la presentación inicial
o representar un
nuevo brote). Es en este
punto que la enfermedad potencial que
amenaza los órganos y / o la vida necesita ser tratada agresivamente. La segunda fase es el MANTENIMIENTO, en el que el objetivo es evitar las recaídas y controlar la enfermedad limitando la inflamación y el daño.
Los autores (Marcos & Tullus,
2010) en su estudio empresan que, los LN de clase I / II
son más leves y generalmente no requieren tratamiento inmunosupresor, mientras que los de clase III / IV deben tratarse de forma agresiva. Los estudios de investigación realizados durante
la última década han mostrado una evidencia creciente
de la eficacia del micofenolato mofetilo
(MMF) / azatioprina (AZA)
con
un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con la
ciclofosfamida (CyC). A pesar de esto, como lo demostró
la reunión de consenso realizada recientemente por reumatólogos y
nefrólogos pediátricos en América del Norte, la mayoría
todavía prefiere CyC
como
agente de inducción (Mina, Von,
& Ardoin, 2012).
La mayoría de los estudios sobre el uso de MMF en niños solo han sido series de casos.
La
serie más grande
incluyó a 31 niños o jóvenes que fueron
tratados con MMF
(ya sea
inicialmente o cambiados de AZA) y mostraron que el 73% tuvo una buena respuesta sin ningún
efecto secundario
importante registrado. (Kazyra
& Pilkington, 2014)
De acuerdo al trabajo de investigación de (Chan, Li, Tang, &
Wong, 2000) se destaca que entre
los
múltiples
estudios
en adultos, el
primer estudio comparativo sobre MMF en
comparación con CyC se publicó en Hong Kong en el año 2000. MMF y
CyC mostraron tasas
similares de mejoría y de remisión completa, 81% y
76%, respectivamente. Los pacientes experimentaron
menos efectos secundarios
con el tratamiento con
MMF.
Sin embargo, posteriormente, (Contreras & Pardo, 2004) estudiaron a 59 adultos con nefritis lúpica que fueron tratados inicialmente con 4-7 meses de infusiones de CyC y luego aleatorizados a infusiones trimestrales de CyC o MMF oral o AZA. Los pacientes tratados con AZA o MMF mostraron menos brotes que los tratados con CyC, seis, tres y ocho brotes, respectivamente. Los pacientes tratados con MMF experimentaron menos efectos secundarios
que los tratados con CyC, excepto por un mayor riesgo de síntomas gastrointestinales y diarrea con MMF.
Hasta la fecha, el estudio más grande, en el estudio de manejo de lupus aspreva (ALMS)
intentó determinar la eficacia de MMF como agente de inducción para LN. El estudio incluyó a
370 pacientes con nefritis lúpica clase III a V y consistió en una fase de inducción de 24 semanas y posteriormente una fase de mantenimiento de 3 años. Los resultados no mostraron ninguna
diferencia entre
los porcentajes de pacientes que respondieron al tratamiento (56.2% en el grupo
de MMF y 53.0% en el grupo de CyC). Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de efectos secundarios y una tendencia a eventos adversos más graves en el grupo de MMF (P =
0.07). (Appel, Contreras, & Dooley,
2009)
Tratamientos adjuntivos
La CAR recomendó que todos los pacientes con LES con nefritis sean tratados con un
fondo de hidroxicloroquina
(HCQ), a menos que
haya
una contraindicación. El tratamiento con HCQ puede reducir el riesgo de daño renal y eventos de coagulación en el LES (Álvaro, Graña,
& Goñi, 2011). Los medicamentos
para controlar la presión arterial alta (antihipertensivos), la sobrecarga de líquidos
(diuréticos), la proteinuria (inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina), la hipercoagulabilidad (aspirina u otros anticoagulantes) y el control de los lípidos (estatinas) son los pilares de los ratamientoa adyuvantes.
La restricción dietética puede ser necesaria en términos de sodio, proteínas y
calorías. A diferencia de los adultos, estas recomendaciones deben ajustarse para tener en cuenta el
crecimiento y el estado de desarrollo del niño. La infección es la causa más común de muerte en
LES
debido a la supresión inmune. Las infecciones pueden ser difíciles de diferenciar de un brote
de actividad de la enfermedad de LES. El monitoreo de la proteína C reactiva puede ser útil, ya que, la mayoría de los pacientes con LES tienen niveles normales, excepto durante
las infecciones entre corrientes. (Ruiz, 2015)
Conclusiones.
Durante el desarrollo de la investigación se
observó que el resultado de la nefritis lúpica
depende
principalmente de la clasificación histológica
en
la presentación. Se
recomienda
una biopsia renal temprana
en
todos los niños con características de
nefritis lúpica
para decidir la terapia de inducción, el tratamiento
agresivo de la hipertensión
y otras terapias complementarias
para mejorar la mortalidad y la morbilidad de
dichos pacientes.
En
vista de que este
tipo de patología es
crónica
y tiene la posibilidad
de
brotes frecuentes, es necesario realizar seguimientos regulares a los niños para
mantener control de
la enfermedad, para ellos se recomienda abordar los seguimientos durante cada visita a la clínica
con
el fin de confirmar el cumplimiento evaluando el monitoreo de la
nefritis activa al inicio del tratamiento, la nefritis activa previa es decir ninguna actualmente o sin nefritis previa o actual por medio de pruebas como medición de la presión sanguínea, análisis de orina, relación proteína / creatinina, suero de creatinina, nivel C3 / C4, anti-ADN.
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