Raúl Antonio Caballero Cabana a; Ingrid Figueredo Rodríguez Barahona b; Kevin Horacio Illescas Ochoa c; Melba Katiuska Carrera Saltos d
Comparación patológica entre la encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA y por anticuerpos contra el receptor GABA-A
Pathological comparison between autoimmune encephalitis by anti NMDA receptor and by antibodies against the GABA-A receptor
Revista Científica Mundo de la Investigación y el Conocimiento. Vol. 3 núm.2, abril, ISSN: 2588-073X, 2019, pp. 859-877
DOI: 10.26820/recimundo/3.(2).abril.2019.859-877 URL: http://recimundo.com/index.php/es/article/view/495 Código UNESCO: 3205 Medicina Interna
Tipo de Investigación: Artículo de Investigación Editorial Saberes del Conocimiento
Recibido: 15/01/2019 Aceptado: 18/02/2019 Publicado: 30/04/2019 Correspondencia: raul.cab2015@gmail.com
La encefalitis es un proceso inflamatorio que afecta al tejido cerebral y que casi siempre compromete las meninges; la causa más frecuente de encefalitis es la infección viral que determina inflamación perivascular y destrucción de la sustancia gris. Hay múltiples tipos de encefalitis autoinmunes entre ellas la encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA, que es una de las más frecuentes y afecta más a las mujeres que a los hombres en una edad comprendida entre los 12 y 45 años, a nivel pediátrico también es una enfermedad muy frecuente. Y la encefalitis por anticuerpos contra el receptor GABA-A, afecta por igual a hombres y mujeres algunos estudios indican que el 50% de los que la padecen tienen tumor en el pulmón, sus síntomas son alteraciones de la conducta y la memoria. La metodología de la investigación es de tipo documental y bibliográfica. Las conclusiones más relevantes acerca del presente estudio es que independientemente de la encefalitis que se presente, con un diagnóstico y tratamiento adecuado, en más del 80% de los casos hay una curación total incluso en pacientes en condiciones críticas y en coma. En la comparación entre ambas encefalitis se observa que la encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA su patología es menos agresiva y su periodo de recuperación es mayor que la encefalitis por anticuerpos contra el receptor GABA-A.
Palabras Claves: Autoinmune; Encefalitis; GABA-A, NMDA; Patología.
Encephalitis is an inflammatory process that affects brain tissue and almost always compromises the meninges; The most frequent cause of encephalitis is the viral infection that determines perivascular inflammation and destruction of the gray matter. There are multiple types of autoimmune encephalitis including autoimmune encephalitis by NMDA receptor, which is one of the most frequent and affects more women than men in an age between 12 and 45 years, at the pediatric level is also a very frequent disease. And encephalitis by antibodies against the GABA- A receptor, equally affects men and women some studies indicate that 50% of those who suffer have tumor in the lung, their symptoms are alterations of behavior and memory. The methodology of the research is documentary and bibliographic. The most relevant conclusions about the present study is that regardless of the encephalitis that occurs, with a diagnosis and adequate treatment, in more than 80% of the cases there is a total cure even in patients in critical
conditions and in a coma. In the comparison between both encephalitis it is observed that the autoimmune encephalitis by NMDA receptor, its pathology is less aggressive and its period of recovery is greater than the encephalitis by antibodies against the GABA-A receptor.
Key Words: Autoimmune; Encephalitis; GABA-A; NMDA; Pathology.
Introducción.
La encefalitis es un proceso inflamatorio del sistema nervioso central, asociado a una evidencia clínica de una disfunción neurológica, debido a múltiples agentes etiológicos, fundamentalmente virus. La contigüidad de las estructuras del SNC, hace que se presenten cuadros mixtos (1,2), de modo que la infección suele afectar al cerebro y a estructuras próximas al mismo como meninges (meningoencefalitis), pudiendo en otros casos afectar exclusivamente al cerebro (encefalitis) o a la médula espinal (mielitis o encefalomielitis). La incidencia de encefalitis en la población general es de 0,3-0,5/100.000. En la infancia la incidencia es más alta, unos 5-10 casos/100.000 niños, alcanzando en el primer año de vida hasta 17 casos 100.000 niños (Navarro Gómez, González, Santos Sebastián, Saavedra Lozano, & Hernández Sampelayo Matos, pag. 13).
Las encefalitis plantean siempre grandes dilemas los que abarcan todos los aspectos de la enfermedad: la presentación inicial, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, el tratamiento, la evolución y el pronóstico. Desde una perspectiva patológica, la encefalitis es un proceso inflamatorio que afecta al tejido cerebral y que casi siempre compromete las meninges; la causa más frecuente de encefalitis es la infección viral que determina inflamación perivascular y destrucción de la sustancia gris (Banfi, 2003, pag. 28).
La encefalitis continúa siendo una causa importante de morbimortalidad1. El interés por el estudio de las encefalitis autoinmunes ha ido en incremento en las últimas décadas con importantes investigaciones en su etiopatogenia y manejo. Se plantea en la actualidad que su prevalencia llega a sobrepasar a la etiología viral. Clínicamente presentan un desafío diagnóstico por el amplio espectro de síntomas que manifiestan, incluyendo convulsiones, trastornos cognitivos, alteraciones conductuales y trastornos del movimiento1-4 (González, Hudson, Basáez,
& Miranda, 2016, pag. 1491).
Las encefalitis o encefalopatías autoinmunes son las causadas por factores inmunológicos como anticuerpos o bien inmunidad celular contra antígenos presentes parénquima cerebral4 . Según cuál sea el tipo de inmunidad y antígeno en cuestión, se pueden subdividir las encefalitis autoinmunes en las producidas por anticuerpos (AC) contra antígenos superficie celular y las contra antígenos intracitoplasmáticos. En las primeras, los AC tienen un rol patogénico por sí mismos, produciendo alteración funcional de los receptores ® u otras proteínas de membrana, como es el caso de la encefalitis por AC anti receptor de N-metil-D aspartato (R-NMDA); estos subtipos de encefalitis tienen una asociación variable a neoplasias sistémicas5. En las contra antígenos intracitoplasmáticos el daño está relacionado con la inmunidad celular y tienen una fuerte asociación a tumores, como es el caso de los AC anti núcleo neuronal tipo 1 y tipo 2 (ANNA-1 y 2) o anti Hu y anti Ri respectivamente. También las hay producidas por inmunidad contra antígenos no esclarecidos (aún) como la encefalomielitis (con asociación variable con AC anti MOG), la encefalitis lúpica y la encefalitis de Hashimoto (Collao-Parra, Romero-Urra, & Delgado-Derio, 2018, pag. 351-352).
Anticuerpo | Síntomas de presentación | Síndrome principal; otras características | Frecuencia de tumor o cáncer | Tipo de tumor o cáncer |
Receptor NMDA | Psiquiátricos (adultos); crisis epilépticas, discinesias (niños) | En general, 40%; hasta el 58% en mujeres de 18- 45 años | Teratomaa | |
Receptor AMPA | Déficits de memoria, confusión | 65% | Timoma, CPCP, otros | |
Receptor GABAB | Déficits de memoria, crisis epilépticas | Encefalitis límbica con predominio de crisis epilépticas al inicio [15- 17] | 50% | CPCP |
LGI1 | Crisis distónicas faciobraquiales, déficits de memoria | Encefalitis límbica, hiponatremia frecuente, HLA susceptible [18,19] | 5-10% | Timoma |
CASPR2 | Disfunción cognitiva, crisis epilépticas, dolor neuropático, neuromiotonía, ataxia cerebelosa | En general, 20%; en síndrome de Morvan, 20- 50% | Timoma b | |
Receptor GABAA | Crisis epilépticas, confusión | Encefalitis con crisis epilépticas refractarias, estado epiléptico; alteraciones multifocales córtico-subcorticales en resonancia magnética- FLAIR [23,24] | 25% | Timoma, otros |
DPPX | Diarrea, | Encefalitis, hiperecplexia | < 10% | Linfoma |
pérdida de peso | ||||
Receptor dopamina-2 | Letargia, trastorno del movimiento, psicosis, agitación, ataxia | Encefalitis de ganglios de la base (distonía, parkinsonismo, corea, crisis oculógiras) [28] | 0% | No disponible |
mGluR5 | Déficits de memoria, confusión | 55% | Linfoma de Hodgkin | |
Neurexina- 3α | Confusión, crisis epilépticas | 0% | No disponible | |
IgLON5 | Parasomnia, síndrome bulbar, parálisis supranuclear progresiva-like, corea | Trastorno del sueño no REM y REM, disfunción troncoencefálica; HLA susceptible [31,32] | 0% | No disponible |
VGCC | Inestabilidad de la marcha, debilidad muscular | 50-100% | CPCP | |
DNER (Tr) | Inestabilidad de la marcha | > 90% | Linfoma de Hodgkin | |
mGluR1 | Inestabilidad de la marcha | 60% | Linfoma de Hodgkin | |
Receptor glicina | Rigidez muscular, espasmos | Encefalitis progresiva con rigidez y mioclonía, síndrome de la persona rígida, encefalitis [37,38] | < 5% | Timoma, pulmón, linfoma de Hodgkin |
Anfifisina | Rigidez muscular, espasmos | > 90% | Mama, CPCP |
Fuente: (Guasp, Ariño, & Dalmau, 2018).
Una de las encefalitis mas comunes dentro del universo de este padecimiento es la encefalitis asociada a anticuerpos antirreceptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), según González-Toro, y otros (2013) es una patología neurológica autoinmune que se describe cada vez con mayor frecuencia en la población infantil [1]. El 35% de los casos son menores de 18 años y es más frecuente en niñas, aunque esta frecuencia relativa por sexos depende de la edad [2]. Se considera la segunda causa de encefalitis inmunomediada (la primera causa es la encefalomielitis aguda diseminada) y constituye el 4% de todas las encefalitis [3]. Su asociación a un tumor es menos frecuente en la población infantil que en adultos [4]. (p. 504)
Fuente: (Caparó Oblitas, 2018).
Los anticuerpos antineuronales (AAN), involucrados en la patogenia de las EAI, son de dos tipos: de superficie e intracelulares. De los AAN de superficie, el anti NMDA-R es el más representativo, afectando al receptor ionotrópico del glutamato, presente en la membrana post sináptica neuronal, localizado prevalentemente en la región hipocampal del lóbulo temporal y en otras zonas del sistema límbico, pudiendo estar asociado a síndromes paraneoplásicos como los
ya descritos y también a reacciones antígeno-anticuerpo producidos por cuadros para o postinfecciosos virales o bacterianos, o postvacunales, frecuentemente relacionados con niños. Se los denomina también patogénicos debido a que es la afección del receptor(s) lo que condiciona la disfunción de los canales iónicos involucrados, distorsionando la función de la misma neurona. Estos anticuerpos contra antígenos de superficie de la membrana celular son un grupo heterogéneo que se han ido describiendo en forma progresiva, así se tienen aquellos contra el complejo VGKC (LGI1, CASPR2, contactin-2) y los receptores NMDA, AMPA, GABAA, GABAB y glicina (Caparó Oblitas, 2018, pag. 89).
En la imagen 2 se muestra la evolución clínica de la encefalitis autoinmune secundaria a auto-anticuerpos contra el receptor de N-metil D-aspartato (anti-NMDA), que por mucho es la encefalitis autoinmune más frecuente en pediatría. La referencia médica debe ser de inmediato ante los datos de encefalitis con antecedente de infección respiratoria, ya que es necesario el abordaje con punción lumbar, resonancia magnética, así como detección de anticuerpos específicos y paneles virales según sea el caso. Comúnmente esto se realiza en hospitales de tercer nivel o institutos nacionales de salud al igual que el tratamiento, el cual será proporcionado por las mismas (García-Beristáin, Barragán-Pérez, Choperena-Rodríguez, & Reyes-Cruz, 2017, pag. 275).
Otras encefalitis relacionadas con anticuerpos contra proteínas de la superficie neuronal no definen nuevos síndromes clínicos, sino que representan diferentes respuestas inmunitarias causantes de síndromes más o menos característicos. De este modo, cabe mencionar los anticuerpos contra LGI1, el receptor GABAB y el receptor AMPA, todos ellos asociados a encefalitis límbica, pero típicamente divergentes en cuanto a edad, sexo, frecuencia, tipo de tumor asociado y comorbilidad. Por ejemplo, los pacientes con anticuerpos anti-LGI1 suelen presentar precozmente crisis distónicas faciobraquiales e hiponatremia, y raramente tienen un tumor asociado, mientras que los pacientes con anticuerpos contra el receptor GABAB presentan inicialmente crisis epilépticas refractarias y el 50% tienen un cáncer de pulmón de células pequeñas [3] (Guasp, Ariño, & Dalmau, 2018, pag. 2).
El GABAAR forma parte de un complejo de canal iónico regulado por ligando que modula la mayoría de las inhibiciones rápidas de la transmisión sináptica en el cerebro, recientemente reconocida con target de autoinmunidad. Tiene un rol fundamental en la regulación de la excitabilidad neuronal y es blanco de fármacos antiepilépticos y ansiolíticos,
incluyendo benzodiacepinas y barbitúricos. Al ser atacados estos receptores se afecta su acción inhibitoria, provocando un desbalance en los mecanismos excitatorios e inhibitorios neuronales, explicando así, la presencia de epilepsias refractarias y status epilepticus. Este hallazgo es importante por tratarse de una patología potencialmente tratable (González, Hudson, Basáez, & Miranda, 2016, pag. 1492-1493).
Metodología.
La presente investigación es de tipo documental y bibliográfica, todos los aspectos referenciales enunciados aquí han sido objeto de una profunda investigación en medios electrónicos como revistas, y otros sitios especializados donde abunda información importante sobre la encefalitis autoinmune. En este caso se trata de hacer una comparación patológica entre la encefalitis autoinmune a auto-anticuerpos contra el receptor de N-metil D-aspartato (anti- NMDA) y la encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor GABA-A.
Resultados.
Fuente: (Collao-Parra, Romero-Urra, & Delgado-Derio, 2018).
Tabla 2. Comparación patológica encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA y por anticuerpos contra el receptor GABA-A
Ítem | Receptor anti NMDA | Receptor GABA-A | |
Criterio | de | Probable | Crisis epilépticas, confusión |
diagnostico | Debe cumplir los 3 criterios: | Encefalitis con crisis | |
epilépticas refractarias, | |||
1. Perfil subagudo de < 3 meses de | estado epiléptico; alteraciones | ||
evolución, con 4/6 síntomas: | multifocales | ||
a) Alteraciones cognitivas o de la conducta (psiquiátricas) | córticosubcorticales en resonancia magnética-FLAIR [23,24] | ||
2. Al menos uno de los siguientes exámenes:
epileptiforme, extreme delta brush 3. Exclusión de otras causas Definitiva
| ||
Presentación clínica | Encefalopatía en múltiples etapas: pródromo, manifestaciones psiquiátricas, cognitivas, disquinesias faciales, crisis epilépticas, catatonía, disminución de conciencia. Ocasionalmente solo encefalitis límbica | Encefalitis límbica |
Curso de la enfermedad | Buena respuesta a tratamiento sobre todo al encontrar y extirpar el tumor. A 2 años 81% con mRS de 2 o mejor, 10% de fallecimientos. Recaídas clínicas hasta en 12% | 12/15 responden a inmunoterapia parcial o totalmente. 3/15 mueren |
Asociación con tumor u otra patología | Teratomas ováricos o de otro origen en < 50%. | Infrecuente. Asociado a otras enfermedades autoinmunes y anticuerpos anti GAD65 |
Exámenes complementarios | RM: 50% normal o inespecífica. EEG 80 % alterado pero inespecífico 30% delta Brush | RM: múltiples focos corticosubcorticales hiperintensos en T2 y FLAIR (Figura 1C) |
Método de detección | Inmunofluorescencia indirecta, ELISA, inmuno ensayos celulares, principalmente síntesis intratecal | LCR especialmente, también en suero. Inmunofluorescencia indirecta, inmuno ensayos celulares |
Fuente: (Collao-Parra, Romero-Urra, & Delgado-Derio, 2018)
Fuente: (Collao-Parra, Romero-Urra, & Delgado-Derio, 2018), (Guasp, Ariño, & Dalmau, 2018).
Conclusiones.
Las encefalitis a pesar de representar un porcentaje mínimo de padecimiento dentro de la población mundial, se destaca su gran variedad de formas en las que se pueden presentar y los síndromes que las pueden generar, gracias a la ciencia médica se tienen a la mano los elementos que las pueden controlar y en muchos casos erradicar. En estos contextos pacientes que han estado en coma y situaciones críticas durante muchas semanas o meses se pueden recuperar por completo, claro está, que el grado de recuperación depende del tipo de trastorno y síndrome que padezca el paciente.
Al hacer la comparación entre encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA y por anticuerpos contra el receptor GABA-A, se puede decir de esta última que el 80% de las personas que la sufren responden a la inmunoterapia y el 20% pueden fallecer. En el caso de la encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA, esta presenta mejores resultados, ya que el 82% de las personas que las padecen se recuperan y solo el 10% fallecen.
La presentación clínica de la encefalitis autoinmune por receptor anti NMDA tiene una mayor sintomatología que la encefalitis por anticuerpos contra el receptor GABA-A. También es mayor frecuente la aparición de tumores por el receptor anti NDMA que GABA-A.
No hay mucho consenso en cuando detener el tratamiento en pacientes con mejoría leve.
Se debe priorizar la evolución y evaluación clínica antes de considerar otros aspectos.
En cuanto a la encefalitis por receptor anti NDMA, no existe consenso en cuanto al tratamiento. Se determina que si existe el tumor este debe extirparse (mejora la respuesta del tratamiento y disminuye la opción de recaídas), y en el aspecto que tiene que ver con la inmunoterapia: los corticoides y las inmunoglobulinas como primera línea de ataque y rituximab o ciclofosfamida como segunda línea de ataque.
En muchas ocasiones es complejo hacer un diagnóstico diferencial entre ambas encefalitis, ya que la presencia de movimientos anormales puede orientar más la presencia de autoinmunidad contra el primer receptor (NDMA) y la de epilepsia refractaria puede sugerir más un compromiso hacia GABA-A.
Los nuevos criterios de diagnósticos de encefalitis autoinmune favorecen el inicio precoz del tratamiento inmunosupresor estandarizado, lo cual se asocia a mejor pronóstico, pero aún está pendiente comprobar su validez diagnostica.
Banfi, A. (2003). Encefalitis:¿ cuáles y cómo tratar? Revista chilena de infectología, 20, 28-33. Caparó Oblitas, R. L. (2018). ENCEFALITIS AUTOINMUNES. UN NUEVO DIAGNÓSTICO
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Collao-Parra, J. P., Romero-Urra, C., & Delgado-Derio, C. (2018). Encefalitis autoinmunes: criterios diagnósticos y pautas terapéuticas. Revista médica de Chile, 146(3), 351-361.
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González, P., Hudson, L., Basáez, E., & Miranda, M. (2016). Encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor GABA-A: Caso clínico. Revista médica de Chile, 144(11), 1491-1493.
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Navarro Gómez, M., González, F., Santos Sebastián, M., Saavedra Lozano, J., & Hernández Sampelayo Matos, T. (s.f.). Encefalitis. Sección de Enfermedades Infecciosas Pediátricas. Hospital General Uniersitario Gregorio Marañón.